■ 2014.03 環球生技月刊三月號封面故事--小晶片大健康

▼ ISSCC 2014 大會現場合影



交通大學研發出「閉迴路即時癲癇治療晶片系統」獲得2013 ISSCC 年度最佳技術論文殊榮, 研究團隊成員代表由右至左為梁勝富教授、吳重雨教授、闕河鳴教授、楊家驤教授以及陳燦杰博士。

2 月10 日， 美國加州舊金山， 世界積體電路（integrated circuit，IC） 最權威的盛會- ISSCC(International Solid-State Circuits Conference in ) 大會開幕頒獎典禮上，來自台灣的交通大學前校長、電子工程系吳重雨教授，率領了梁勝富、闕河鳴、楊家驤及陳燦杰四位教授一起 站在領獎台上。

2013 年的ISSCC 會議從世界各國頂尖IC 研究團隊，以及國際知名大廠括GE、Simens、Intell、Philip、台積電、聯發科、Toshiba 等三千多件最新研究發表的角逐中，把最佳技術論文的桂冠頒給了台灣的「八通道閉迴路癲癇治療系統」。

過去十年來，ISSCC 的最佳研究論文，沒有出現過台灣的名字。交大吳重雨教授於智慧型電子國家型計畫(National Program for Intelligent Electronics, 以下簡稱NPIE) 中所主持的「應用於癲癇治療元件之混合訊號與射頻整合晶片設計」計畫，開發出了全世界第一顆成功的閉迴路癲癇治療晶片系統。

今年，世界IC 界看見了以IC 立國的台灣，轉向生醫工程的技術與成果，一樣也傲視於國際舞台……。

交大BETRC、中國醫藥大學
預期醫療電子產業未來成長潛 力龐大，本刊也從這次各研發團隊 的訪談中，看到了生醫電子也成為 大學醫學院、工學院下一個十年發 展的長期大計，並吸聚了更多電子 或半導體相關科技大學加入整合， 一股台灣生醫電子研究的聚落，正 在慢慢發酵成形。

交通大學整合Bio 與ICT 的 努力早已經開始，為往跨領域科技 整合，特別延攬了分子生物背景的 前陽明大學校長吳妍華擔任了交通 大學有史來第一位女性校長，並於 2013 年1 月成立了目前台灣唯一生 醫資電聯盟—BioICT，專注前瞻跨領 域生醫教學、研究及產業創新。

吳妍華於成立大會上表示，「多 年前我們便察覺到台灣產業發展的 困境，所以便有籌組生醫資電聯盟 的計畫，也就是將台灣最引以為傲 的電子資訊科技，與極具發展潛力 的生物醫學科學結合，進而創造台 灣下一個黃金50 年。」

交通大學前校長吳重雨教授， 也利用自己過去於生醫電子領域所 建立的跨領域團隊與醫學工程技術 基礎，進一步結合了台灣大學、清 華大學、成功大學、師範大學與中 國醫藥大學教授，透過與各大醫院 合作研究計畫，跨領域整合臨床醫 學、臨床試驗、醫學工程、生物科 技、電機、電子、機械與資訊等， 組成了台灣目前在醫療電子開發領 域中，唯一具有完整研究與臨床結 合的轉譯醫學團隊-「生醫電子轉譯 研究中心(BETRC)」。

更早之前，台灣生醫電子工程 協會經吳重雨發起，在柯明道、方 偉騏、許炳堅、梁治國、魏慶隆、 許鉦宗、何彥毅、林俐如等多位學 界及醫界籌備委員努力下，在2008 就正式成立。

中國醫藥大學暨醫療體系董事 長蔡長海指出，生醫產業包含新藥 開發在內的生物科技、生醫元件、 診斷或治療的醫療器材等，全球一 年產值至少1 兆美元。在診斷醫療 器材的1,878 億美金中，美國產值佔 49%，日本有11%，德國有5%，台 灣只佔0.5%。這正是中國醫藥大學 體系將和交通大學與電子資訊科技 產業聯手主攻的市場。

蔡長海在2009 底10 月揭示院 校新願景時，以「結合電子資訊科 技發展生醫產業」作為學校下一個 十年發展的主軸。他當時還宣布， 要成立生醫工程研究中心與5-7 家生 醫產業公司。



交通大學校長吳妍華



交通大學前校長吳重雨教授

交大吳重雨「植入式人工視網膜晶片」計畫無線太陽能仿生視網膜 重「建」光明
近代視網膜病變漸增，交大前校長吳重雨教授的團隊，成功開發出領先國際目前市售之太陽能無線光照人工視網膜植入 式晶片，可代替破損的視網膜，幫助再生視覺感官。團隊並已籌畫新創公司，進行視網膜晶片系統及裝置生產製造。

仿生視網膜　重建視覺感官
該團隊研發的人工視網膜系統， 主要包含「眼內植入晶片」和頭戴 式「影像擷取與投射裝置」兩個部 份，由影像裝置擷取影像，並投射 至植入下視網膜的晶片上，將影像 轉為電信號，再藉由晶片上的微電 極產生刺激，將訊號傳導到腦中視 覺皮層以產生影像。

該研究計畫下有3 個子計畫， 分別由潘瑞文教授（交大光電系統 所）負責影像擷取投射系統、吳重 雨教授（電子工程學系）負責植入 晶片及電刺激模型的研發、台北榮 總眼科林伯剛醫生則負責該系統的 體內外生物效應研究。

眼外影像擷取投射系統的開發， 主要分為兩個部分，一為大光圈的 影像擷取鏡頭，可以在低光度下進 行取像任務，不需要輔助光源，可 以減少系統耗電量且不會引起過大 之影像雜訊。

另一為高效率、高解析的影像 投射器，可將擷取的影像投射到人 眼，成像在人工視網膜晶片上；由 於投射器可改變光強度，讓對應的 人工視網膜晶片產生適當光電流， 成為生醫工程中熱門的領域之一。

智慧電子國家型科技計畫 (NPIE) 中，目前同時是奈米國家型 科技計畫總主持人、交大吳重雨教 授的研究團隊，跨領域結合生醫、 電子和光學的專業，提出一個領先 國際的先進人工視網膜，在視網膜 後方植入晶片，模仿視網膜的功能， 讓患者能感知光線和粗略的形體。 期望能有效提升失明患者的生活自 主能力，減少國家在老年疾病、身 障養護的社會成本與經費預算。

視網膜病變，會造成眼睛用來 偵測光線的細胞死亡，物體反射的 光線無法在視網膜成像，也就無法 形成神經信息傳導至腦中的視覺皮 層，導致失明。

據統計，眼疾人口中，每4000 人就有1 人患有色素性視網膜炎 (PR)；而65 歲以上老年人中，更是 每10 人就有1 人罹患老年性黃斑部 病變(AMD)。也由於視網膜病變目 前尚未有良好治療方案，導致失明 者日益增多，人工視網膜的開發也 進而成功形成影像。

目前，該人工視網膜約可呈現 64 像素的影像，吳重雨表示，團隊 仍在持續改進系統，目標希望影像 像素能提高到256 像素。

而植入式晶片上，整合有太陽 能電池、影像感測器與電刺激器陣 列、刺激微電極等裝置，可由晶片 上的影像感測器、電刺激器陣列， 將投射進入眼內的影像轉換為電信 號，再經由晶片上直接接觸視網膜 組織的微電極(Microelectrode) 產生 刺激，以替代壞死之感光細胞產生 視覺。

無線光照電池　減少手術感染風險
儘管，美國史丹佛大學已研發 一款無線式人工視網膜，由患者戴 一個特製的眼鏡框，再從鏡框發出 紅外線脈衝波直接打到視網膜的晶 片上，供給晶片運作所需要的電源。 該裝置的供電系統基本上與太陽能 電池相似，但完全由紅外線供電， 需較強烈的光線，對人體的影響尚 需評估。

吳重雨表示，該晶片的優勢在 於，使用太陽能電池並開發電路分區 啟動刺激的系統，將矽視網膜晶片 分為8 區域或更多，依序啟動，將 各區塊刺激啟動的時間間距控制在 小於細胞觸發到復原的時間（action potential to refractory period），效果 等同於持續刺激該細胞，但在輸出 功率上卻可以有8 倍以上的提升。

加上由眼外裝置對晶片照射紅 外光，可增進太陽能電池效率，提 供整個電路所需的功率消耗，使此 晶片可以直接應用於下視網膜晶片 植入療程，而不需穿線裝設任何體 外電池裝置。

吳重雨強調，如此可以避免常 有發生因穿線而傷口感染的風險， 及後續使用上的不便。

此外，該晶片設計植入視網膜 下方，可由視網膜固定，也不需再 額外的固定裝置。

該計畫的人工視網膜系統已整 合完成，目前已經開始進行迷你豬 的安全性與可靠性測試實驗，包含 紅外線安全性測試、晶片於下視網 膜內之短期生物安全性測試、神經 訊號測試等，結果皆顯示，植入該 裝置的迷你豬視網膜細胞有刺激反 應，證明可感知光線。

人工視網膜系統目前已取得２ 件專利，計畫同時申請生技醫藥國 家型科技計畫（NRPB）以及早進行 人體臨床試驗。

由於目前國際上已經有商品化 成功的公司案例，相關產品一套售價 14 萬美金，為美國保險公司列入給 付項目，其潛藏龐大的市場需求，因 此團隊已朝向籌畫成立新創公司，以 生產視網膜晶片系統及裝置。



吳重雨教授的團隊開發的人工視網膜系統已取得2 項專利。( 圖/ 資料中心)



交大吳重雨教授團隊開發的人工視網膜系統

交大吳重雨「八通道閉迴路癲癇治療系統」計畫0.8 秒即時偵測癲癇 世界最快紀錄
交大吳重雨教授團隊研發的「閉迴路」癲癇治療系統，能在0.8 秒內偵測到癲癇異常放電，為世界最快紀錄，並能即時 藉由刺激器電擊抑制癲癇發作，正確率高達92%。該裝置在2013 年國際固態電路研討會(ISSCC) 中獲得卓越技術論文獎， 創台灣近十年來的歷史紀錄。

據統計，全世界約有5 千萬癲癇症患者，近來因醫 療科技的進步，癲癇症已有治療藥物，但仍有約30% 患 者屬難以藥物治療的頑固型癲癇（refractory epilepsy）。

頑固型癲癇患者於病情嚴重時需要手術移除患部， 但風險極高；另一選擇是接受腦神經刺激術，但目前臨 床使用皆為持續刺激，有效治療率僅約四成，更可能因 不必要的電波刺激讓患者產生治療副作用。

因此，在智慧電子國家型科技計畫(NPIE) 中，交通 大學前校長、電子工程系吳重雨教授的團隊提出一個「八 通道閉迴路癲癇治療系統」，雖然同樣為刺激腦神經的 治療法，但能以偵測腦波的亂度和頻譜判斷是否為癲癇 發作，只在異常時即時提供對應的神經刺激以抑制癲癇 症狀。

2013 ISSCC 獲獎 創台灣十年紀錄
此系統晶片已透過與成功大學心理系教授蕭富仁合 作完成癲癇大鼠動物實驗，成功驗證了各項系統操作以 及癲癇治療之功效，能在0.8 秒內偵測到癲癇異常放電， 為世界最快紀錄，並能即時藉由刺激器電擊抑制癲癇發 作，正確率高達92%。

吳重雨表示，因所有裝置可整合在一個十元硬幣大 小的晶片中，由線圈供電達10 年長效，相比目前國外研 究裝置的小容量電池每９個月到２年就要開刀更換，更 具經濟效益。

研究團隊正進一步優化系統功能與晶片電路，規劃 發展可實際用於人體的癲癇治療系統，並將由團隊成員 之一的中山醫學大學附設醫院辛裕隆醫師，規劃申請國 家型計畫進行人體臨床試驗，以驗證此系統用於人體癲 癇治療的適用性和安全性。

由於癲癇治療臨床實驗是目前少數FDA 認可的顱內 侵入式臨床實驗，團隊盼能早日提供癲癇患者及醫師更 有效的癲癇治療系統。

這顆系統晶片，目前也是全世界第一顆成功開發的 高精準度閉迴路癲癇治療晶片系統，2013 年在有「IC 設 計奧林匹亞」之稱的國際固態電路研討會（International Solid-State Circuits Conference, ISSCC）得到最高分，參 加者包括知名大廠飛利浦、GE、Intel、聯發科、台積電等。

此研討會論文獲選為「卓越技術論文獎(Distinguished Technical Paper Award)」，成為台灣第一篇受獎論文， 更獲邀在頂尖期刊「固態電路期 刊 (IEEE Journal of Solid-State Circuits)」進行全文發表，創台灣近 十年來參加該會議的歷史紀錄。



交大吳重雨教授( 左二) 與「閉迴路癲癇治療系統」研究團隊合影。（圖/ 林怡君）

世界第一顆高精準度閉迴路晶片
該研究計畫主要包括癲癇病理 分析與動物模型建立、生物組織介 面開發，以及癲癇治療電子系統三 大部分。

分別由中山醫學大學附設醫院 神經內科辛裕隆負責腦區神經生理 研究，成大心理系蕭富仁負責大鼠 的動物實驗，成功大學資工系梁勝 富負責腦波偵測演算法，交大電子 工程系吳重雨和柯明道、電機系闕 河鳴與邱俊誠負責系統元件的設計。

從各自技術發展到整體研發成 果整合，歷經前後兩期總計六年開 發時程，才終於成功發展出如此精 確且高效率的癲癇治療系統。

其中癲癇治療系統包含體外控 制器和體內植入晶片，在腦中植入 晶片，偵測腦細胞異常放電情況， 即時釋放電擊抑制症狀，並由體外 裝置記錄與分析癲癇發作時的各種 大腦與行為訊號反應，進行研究修 正。

植入式晶片主要包含閉迴路生 理訊號處理部分和無線訊號傳輸系 統，進行癲癇電刺激治療及癲癇治 療系統的功能檢視，晶片中整合了 腦波擷取電路、訊號放大器、數位 轉換器、生理訊號處理器、刺激器 及無線訊號收發器以及無線功率傳 輸系統。

腦波擷取電路可感測病患腦波， 透過訊號放大器擷取並放大訊號， 傳送至數位轉換器將訊號數位化， 進一步傳輸到生理訊號處理器判斷 是否為癲癇特徵，一旦判定為癲癇， 可立即發送指令啟動刺激器電擊引 發癲癇的腦皮質區，抑制腦細胞異 常放電。

而無線訊號收發器則可以記錄 腦中訊號，傳輸至體外裝置，方便 醫師即時監控病患腦波及系統治療 效果，以進行修正改良。



「閉迴路癲癇治療系統」在腦波異常時釋放出對應的神經刺激以抑制癲癇症狀。（圖/ 林怡君）

籌畫新創公司生產製造
吳重雨表示，不同於目前其他 刺激器是24 小時依設定的參數不停地刺激，該裝置最大特色是在監測 到不正常腦波時才釋出刺激，降低 持續電擊可能造成的副作用。

該技術最困難的是，在手術前 必須定位到對刺激有效的腦皮質區， 將電極置放該處才有療效。所以， 還要利用腦解剖結構圖譜分析人的 腦部影像，運算影像變形的參數， 將參數回饋給個人的腦部磁振造影， 產生可自動分腦部皮質或深層腦結 構的圖譜，才能進一步分析癲癇發 作的特定腦區與相關發作異常的電 生理訊號傳遞網路。

此外，吳重雨也解釋，即時監 控功能需要非常複雜的電路處理， 若使用一般電池，體積太過龐大， 且耗電量大，需要頻繁更換電池， 且由於是植入式元件，更換電池不 方便。所以在此裝置中，植入元件 主要的電力將由無線供電模組提供， 透過供電線圈(coil) 感應體外裝置產 生的電磁場，供給體內晶片所需的 電力。

也由於此一癲癇晶片系統核心 技術已經發展成熟，放眼國際同類 型產品，又具有相當的競爭優勢， 團隊已經朝向從產業界募得創業種 子基金並進行籌畫新創公司來生產 製造此癲癇治療系統，提供病患以 及神經科臨床醫師一個更安全有效 的治療方式。